La Quinta Luna está ubicada en el antiguo barrio de Santa María Xixitla, que data desde el período 200 a 500 d.C. El hotel está situado en una casona del siglo XVII, catalogado como monumento histórico por el INAH. Esta casona, a pesar de parecer una casa tipo colonial digna de haber sido habitada por españoles, fue específicamente construida para albergar a un miembro ilustre de la nobleza indígena : a don Juan de León y Mendoza, descendiente de tecpan, de Tenanquiáhuac.